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- 【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
- 【产品名称】甲磺酸仑伐替尼胶囊
- 【商品名/商标】
戈瑞特
- 【规格】4mg*30粒
- 【主要成份】主要甲磺酸仑伐替尼。
- 【功能主治/适应症】
适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。
- 【用法用量】推荐剂量：对于体重＜60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。给药方法：口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。本品应整粒吞服，也可以将本品（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险。监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如1级或2级）一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度（例如3级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表1（详见说明书）。监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2（详见说明书）。特殊人群：75岁及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对本品的耐受性较低。除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量8mg（2粒4mg 胶囊，体重＜60kg）或12mg（3粒4mg胶囊，体重≥60kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。肝功能不全患者：在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患（Child-Pugh A），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用戈瑞特甲磺酸仑伐替尼胶囊并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用本品。肾功能不全患者：对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能；不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用本品。儿童患者：目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。老年患者：不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄≥75岁的患者的研究数据有限。
- 【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。REFLECT 研究中全球人群安全性特征总结；在一项不可切除肝细胞癌（HCC）患者的国际多中心、开放标签、随机3期研究（REFLECT）中评价了仑伐替尼的临床疗效和安全性。共954例患者以1:1的比例随机分组接受仑伐替尼（12mg基线体重≥60kg或8mg基线体重<60kg），每天1次口服，或索拉非尼400mg每天2次口服。肝功能状态为Child - Pugh A类且东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）0或1的患者有资格入组。因晚期/不可切除HCC而进行了既往全身抗癌治疗或任何既往抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的患者被排除。既往接受放射疗法或局部治疗的靶病变必须有显示疾病进展的放射学证据。肝脏占位≥50%，影像显示明显侵袭至胆管或门静脉主干分支（Vp4）的患者也被排除。两个治疗组中大多数患者的基线ECOGPS为0（63%）、Child-Pugh评分为5（76%）且体重≥60kg（69%）。受试者的中位年龄为62岁，84%为男性，16%为女性，69%为亚洲人，29%为白人，1%为黑人。在 REFLECT 研究中（见临床试验:），仑伐替尼组大部分患者（99%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20%）中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列：高血压(45%)、疲乏（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重降低（31%）、关节痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合征（27%）、蛋白尿（26%）、出血事件（25%）、发音困难（24%）、甲状腺功能减退症（21%）和恶心（20%）。仑伐替尼组中有 75％的患者发生 3 级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者（≥5％）中观察到的最常见的 3 级或以上不良反应是高血压（24％），体重降低（8％），疲劳（7％），血胆红素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板计数降低（5％），肝性脑病（5％），γ-谷氨酰转移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5％）。仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2%）为出血事件（5%）、肝性脑病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。不良反应导致62%接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应（≥5%）为疲乏(10%) 、食欲下降（8%）、腹泻( 8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合症（5%）。在仑伐替尼治疗组中，20%的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（≥1%）为疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性脑病（2%）、高胆红素血症（1%）和肝衰竭（1%）。表 3（详见说明书） 总结了REFLECT 研究中≥10%的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。REFLECT 研究并非为比较仑伐替尼与索拉非尼在表3（详见说明书）中所列任何特定不良反应发生率出现统计学显著性降低而设计。在表 4（详见说明书） 中，列示了 REFLECT（HCC）中仑伐替尼组≥2%的患者发生的3至4级实验室异常。特定不良反应的描述。高血压：在肝细胞癌III期临床试验中，有44.5%的仑伐替尼治疗患者出现了高血压（包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压），23.5%的患者发生3级高血压。从用药至高血压出现的中位时间为26天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为3.6%，需要减量的患者为3.4%。1例患者（0.2%）由于高血压而停用仑伐替尼。蛋白尿：在肝细胞癌III期试验中，有26.3%的仑伐替尼治疗患者出现蛋白尿，3级反应发生率为5.9%。从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1个星期。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。肾衰竭和肾功能不全在肝细胞癌III期临床试验中，有7.1%的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9%的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应。心脏功能障碍：在肝细胞癌III期临床试验中，0.6%的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4%为≥3级）。可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS在肝细胞癌III期临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件（2级）。肝脏毒性：在肝细胞癌III期试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高（14.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、低白蛋白血症（9.2%）、肝性脑病（8.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.8%）和血碱性磷酸酶升高（6.7%）。从用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭（包括12例患者的致命性事件）（所有均≥3级）。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3级)。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡（3.6%），索拉非尼组中有4例死亡（0.8%）。分别在12.2%和7.4%的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。动脉血栓栓塞：在肝细胞癌III期试验中，2.3%的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓栓塞事件。有10例（0.45%）动脉血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例脑血管事件）产生致命性结局。出血：在肝细胞癌III期临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%为≥3级。3级反应的发生率为3.4%，4级反应的发生率为0.2%，7例患者（1.5%）发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。由于出血事件，3.2%的患者发生给药暂停，0.8%的患者发生减量，1.7%的患者发生停药。胃肠穿孔和胃肠瘘形成：在肝细胞癌III期临床试验中，1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。非胃肠瘘：仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位延迟约3个月。QT间期延长：在肝细胞癌III期试验中，6.9%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为2.4%。腹泻：在肝细胞癌III期试验中，38.7%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（4.2%为≥3级）。低钙血症：在肝细胞癌III期临床试验中，1.1%的患者报告了低钙血症，其中0.4%为3级反应。1例患者（0.2%）由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。血促甲状腺激素升高(TSH)：在肝细胞癌III期临床试验中，89.6%的患者具有小于正常基线上限的TSH水平。在69.6%的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限。REFLECT研究中中国大陆+台湾+香港（CTH）人群安全性特征总结在中国大陆+台湾+香港（CTH）人群中，共有288名受试者被随机分组接受仑伐替尼（144名受试者）或索拉非尼（144名受试者）治疗。中位年龄为57岁，85％为男性，15％为女性。在 CTH 人群中，仑伐替尼组大部分患者（97%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20%）中观察到的最常见不良反应按照降序排列，包括高血压(44%)、疲乏(35%)、腹痛(32%)、腹泻(32%)、体重下降(32%)、血小板计数降低(28%)、蛋白尿(27%)、掌跖红肿综合征（24%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高(24%)、关节痛/肌痛(22%)、食欲下降(22%)、出血事件(22%)、白细胞计数降低(21%)、丙氨酸氨基转移酶升高(20%)。接受仑伐替尼的患者中有 63％发生 3 级或 3 级以上的不良反应。仑伐替尼治疗患者中（≥5％）最常见的 3 级或以上不良反应为高血压（23％），血小板计数降低（10％），天冬氨酸氨基转移酶升高（8％），血胆红素升高（8％），蛋白尿（6％），γ-谷氨酰转移酶升高（6％），体重下降（6％），白细胞计数降低（6％）。10在 CTH 人群中，仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2%）是出血事件（5%）、胆汁淤积性黄疸（3%）和呼吸衰竭（2%）。 在 CTH 人群中，46%接受仑伐替尼的患者出现导致剂量减少或中断的不良反应。导致仑伐替尼剂量减少或中断给药的最常见不良反应（≥5%）是血小板计数降低（9%）、蛋白尿（7%）和高血压（6%）。在 CTH 人群中，仑伐替尼治疗组中 13%的患者因不良反应而停止治疗。导致仑伐替尼中止的最常见不良反应（≥1%）是出血事件（2%）和胆汁淤积性黄疸（1%）表5（详见说明书）总结了在中国大陆+台湾+香港人群中≥10%的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。表6（详见说明书）中总结了中国大陆+台湾+香港人群中≥2%的接受仑伐替尼治疗的患者发生3-4级实验室检查异常。
- 【禁忌】孕妇及哺乳期妇女用药:避孕：在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。妊娠：目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见药理毒理:）。妊娠期间不应使用仑伐替尼，除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。哺乳：仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见药理毒理:）。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间禁用甲磺酸仑伐替尼胶囊，并且在停药一周以后再开始哺乳。（参见）。生育力：在人体中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性（参见药理毒理:）。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。
- 【药物相互作用】, "药代动力学:已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。吸收：口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后1至4小时观察到 tmax。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟2小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为85%。甲磺酸仑伐替尼胶囊在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表现出良好的经口给药生物利用度。分布：仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为 98% - 99%（0.3-30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白轻度结合。在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸盐）。仑伐替尼是P-gp和BCRP的一种底物。仑伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或胆盐输出泵（BSEP的底物。在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为50.5 L至92L，在3.2mg至32mg剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为43.2 L至121 L。生物转化：在体外研究中证实细胞色素P450 3A4是参与P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（>80%）亚型。然而，体内数据表明，非P450介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。因此，在体内，CYP 3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见）。在人肝微粒体中，脱甲基化形式的仑伐替尼（M2)为主要的代谢产物。人粪便中的主要代谢产物是 M2’和 M3’，分别为 M2和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在给药24小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的97%，而M2代谢产物占另外的2.5%。根据 AUC(0-inf)，仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的60%和 64%。来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别，人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、经 CYP3A4 脱甲基化、谷胱甘肽与O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合）。这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。体外转运蛋白研究：对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50> 50 Cmax 非结合，未发现临床抑制作用。仑伐替尼对 P-gp 介导的以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。相似地，没有观察到对 P-gp mRNA 表达的诱导。甲磺酸仑伐替尼胶囊对OATP1B3 和 MATE2-K 表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对MATE1 有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除：本品血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。给予 6 例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约2/3和1/4的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3代谢产物是排泄物中的主要形式（〜17%的剂量），其次是 M2
- 【老年患者用药】无需根据年龄调整戈瑞特甲磺酸仑伐替尼胶囊起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。
- 【儿童用药】目前尚无戈瑞特甲磺酸仑伐替尼胶囊用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。
- 【药理毒理】药理作用：仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF），受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα、KIT和RET。本品与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。毒理研究：遗传毒性：甲磺酸仑伐替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：仑伐替尼未进行生育力研究，但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对生育力有潜在影响，当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02～0.09倍时，雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24mg）暴露量时，可见月经次数减少。胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.3mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.14倍），可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形）、骨骼与内脏异常。甲磺酸仑伐替尼1.0mg/kg/天（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.5倍）可见着床后丢失率≧80%。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03mg/kg（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.03倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼0.03mg/kg/天可引起着床后丢失率增加，包括1只胎仔死亡。仑伐替尼0.5mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.5倍）可使兔流产，引起约1/3妊娠兔晚期流产。本品及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠经口给予放射性标记的仑伐替尼，乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的2倍。幼年动物毒性：出生后21天（约为人2岁）的幼年大鼠连续8周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量≥2mg/kg（约为人推荐剂量AUC的1.2～5倍）可引起生长延迟（体重增长、摄食量、股骨与胫骨的宽度与/或长度降低）、身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。经4周恢复期后，股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点（包括所有剂量下均可见牙齿损坏、10mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡），但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性：仑伐替尼未进行致癌性研究。
- 【药物过量】在肝细胞癌III期临床试验中，一例患者在误服120mg仑伐替尼后，发生了呕吐和急性肾损伤伴肾小管坏死。两例患者一次服用了双倍剂量的仑伐替尼，没发生任何不良事件。其它还有仑伐替尼用药过量的报告，涉及单次给予6至10倍日推荐剂量。这些病例发生的不良反应符合仑伐替尼已知的安全性特征，或未发生不良反应。症状和管理对于仑伐替尼用药过量，无特效解毒剂。在怀疑用药过量的情况下，应停用仑伐替尼，并按需给予适当的支持疗法。临床试验:在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT0761266）中评价了仑伐替尼的疗效，该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了Child-Pugh A和Barcelona Clinic肝癌（BCLC）C期或B期 HCC 的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOG PS为0分或1分；未接受过 HCC 的全身治疗；根据 mRECISIT 标准，至少有一个可测量的靶病灶。患者被按照1:1随机分组，研究组接受仑伐替尼（基线体重≥60kg 的患者为12mg，或基线体重<60kg 的患者为8mg）每日1次口服；对照组患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应。随机化按地区（西方vs亚太地区）、肉眼可见门静脉浸润或肝外转移的存在（是 vs 否）、ECOG PS（0vs1）和体重（<60kgvs≥60kg）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）。REFLECT 研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根据HCC的 mRECISIT 标准，其次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。共954例患者被随机分组，其中478例分配至仑伐替尼组，476例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为62岁（范围：20至88岁）；男性占84%；亚洲人占 69%，高加索人占 29%；63%患者中 ECOG PS为0分；69%患者的体重≥60kg。在具有至少一个远处转移病灶的590例（62%）患者中，52%有肺转移，45%有淋巴结转移，16%有骨转移。70%的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79%的患者被分类为 Child-Pugh A 和 BCLC C期，21%的患者为 Child-Pugh A和 BCLC B期。75%的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的 HCC 发生的主要相关因素是乙型肝炎（50%）、丙型肝炎（23%）、饮酒（6%）、其他（7%）和未知病因（14%）。全球数据分析仑伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400mg每日两次）。仑伐替尼组的中位 OS为13.6个月，索拉非尼组的中位OS为12.3个月，HR = 0.9295% CI为（0.79，1.06）。基于根据 mRECIST 评价的独立影像学评估，在次要终点无进展生存期（PFS），疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比，仑伐替尼治疗组获得显著临床改善，且有统计学意义（P <0.0001）。仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治疗的两倍。这些疗效结果总结于表8（详见说明书）和图1（详见说明书）中。中国亚组分析：在中国大陆 +台湾+香港（CTH）人群中，共288名受试者被随机分配接受仑伐替尼20（144名受试者）或索拉非尼（144名受试者）治疗。在中国大陆人群中，共213名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112名受试者）或索拉非尼（101名受试者）治疗。CTH人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为 15.0和 10.2个月（HR = 0.73, 95%CI 0.55-0.96）。在CTH人群中，与索拉非尼组相比，仑伐替尼组能显著延长OS（P=0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为14.7和10.5个月（HR = 0.82，95% CI0.59-1.14）。根据mRECIST评价的独立影像学评估，与CTH人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了PFS（ 中位数为8.4 vs 3.6个月，HR=0.47，95％CI 为 0.35-0.64，P<0.00001），中国大陆人群（中位数为9.2vs3.6个月，HR=0.52,95％CI 0.37-0.73，P=0.00012）。与 CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了 TTP（中位数为9.2 vs3.6个月，HR=0.45,95％CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中国大陆人群（中位数为9.2vs3.7个月，HR=0.51,95％CI0.35-0.73，P= 0.00016）。在CTH人群中，仑伐替尼的ORR（CR+PR）明显高于索拉非尼组（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括7名仑伐替尼受试者4.9％达到CR和2名索拉非尼受试者1.4％达到 CR）; 和中国大陆人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名仑伐替尼受试者6.3％达到CR和2名索拉非尼受试者2.0％达到CR）。CTH人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表9（详见说明书）和图2（详见说明书）。CTH人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.9和9.9个月（HR =0.72，95%CI0.53-0.97）；中国大陆人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.4和10.2个月（HR = 0.77，95%CI0.54-1.09）（见表10（详见说明书））。
- 【贮藏】不超过30°C保存。
- 【有效期】48个月。
- 【生产厂家】石药集团欧意业有限公司
- 【药品上市许可持有人】石药集团欧意药业有限公司
- 【批准文号】国药准字H20223007
- 【生产地址】石家庄经济技术开发区扬子路88号
- 【条形码】6916119042500
- 【药品本位码】86902770004458
粤公网安备 44190002000244号